隨著新版GMP的實施，無論是藥監(jiān)部門還是生產(chǎn)企業(yè)越來越關(guān)注產(chǎn)品安全質(zhì)量問題，而作為藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨前期廠房設(shè)計和市場銷售供貨不穩(wěn)定的局限，目前國內(nèi)大部分固體制劑生產(chǎn)線均存在共線生產(chǎn)的情況，因此，如何最 大限度地降低污染、交叉污染、差錯發(fā)生的概率也變得尤為關(guān)鍵。

共線生產(chǎn)，系指在藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等的情況；產(chǎn)品共線生產(chǎn)需評估交叉污染等相關(guān)風(fēng)險，并確定和實施控制交叉污染的措施使交叉污染風(fēng)險控制在可接受范圍內(nèi)。

一、共線生產(chǎn)存在的風(fēng)險點：

目前共線生產(chǎn)存在的主要風(fēng)險點有多產(chǎn)品共線的危害主要包括交叉污染、混淆、人為差錯。其中交叉污染包括上一產(chǎn)品的成分殘留至下一產(chǎn)品中直接產(chǎn)生危害、與下一產(chǎn)品的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)或殘留物分解進(jìn)入下一產(chǎn)品產(chǎn)生危害；混淆包括物料混淆、產(chǎn)品混淆；人為差錯主要指共線生產(chǎn)工藝不一致、物料用錯。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照GMP要求建立有效、可操作的共線生產(chǎn)管理制度，由指定部門或人員牽頭進(jìn)行產(chǎn)品共線評估，經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等等。共線生產(chǎn)的關(guān)鍵是如何控制交叉污染問題，主要指粉塵、活性成分殘留，而粉塵的控制是口服固體制劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)管理的關(guān)鍵，尤其是同一時間生產(chǎn)多個產(chǎn)品時。

二、控制措施：

1、粉塵的來源及控制：

粉塵主要來源于固體制劑車間粉碎、過篩、稱量、混合、充填、壓片等生產(chǎn)操作工序，因此對車間的硬件、軟件、人員進(jìn)行嚴(yán)格控制。

在粉塵的控制措施方面，可從以下幾個方面考慮：

①廠房結(jié)構(gòu)：功能區(qū)域劃分清晰，可采用模塊化設(shè)計，各功能區(qū)域的人流、物流系統(tǒng)應(yīng)具有防止粉塵外溢影響其它區(qū)域的可靠措施。共線生產(chǎn)使用的車間工藝布局在設(shè)計時需設(shè)置有足夠的儲存區(qū)域和空間，并設(shè)有備料間，以有效避免污染、交叉污染、差錯。

②空氣凈化系統(tǒng)：按功能區(qū)域合理設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)，各區(qū)域間應(yīng)設(shè)置隔離粉塵的措施，減少各系統(tǒng)間的影響；產(chǎn)塵量大的區(qū)域空氣應(yīng)直排；

③生產(chǎn)設(shè)備：盡可能的使用密閉的生產(chǎn)設(shè)備，使用敞口設(shè)備時，必須采用相應(yīng)的保護(hù)措施，如：局部排風(fēng)系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)、層流保護(hù)等；

④人流、物流：要分別設(shè)置，并有有效防止粉塵通過人流影響其它區(qū)域的措施，如設(shè)置氣鎖間，青霉素產(chǎn)品設(shè)置相對負(fù)壓，確保致敏源外泄污染。

2、產(chǎn)品活性成分殘留的控制：清潔方式需經(jīng)有效的清潔方法及效果驗證，對共線生產(chǎn)中共用廠房、設(shè)備及物品清潔方法進(jìn)行驗證，需確定共線生產(chǎn)中所有產(chǎn)品的殘留限度，通過溶解性、限度充分評估出最難清潔產(chǎn)品，并最終確認(rèn)達(dá)到要求。

3、現(xiàn)場管理：

①人員：人員的關(guān)鍵是意識和整體素質(zhì)的提高和培養(yǎng)。人員必須經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)和考核，考核合格后方可上崗，并定期對各崗位操作人員進(jìn)行相關(guān)文件（包括潔凈區(qū)衛(wèi)生、清潔消毒管理規(guī)程，崗位職責(zé)、設(shè)備清洗與消毒操作規(guī)程等）培訓(xùn)和考核，提高人員質(zhì)量意識。生產(chǎn)期間不同工序之間人員不得互相流動、串崗。生產(chǎn)管理人員及QA人員在現(xiàn)場管理、控制時，如需進(jìn)出生產(chǎn)不同品種的功能間，需更換潔凈服及手套。

②設(shè)備設(shè)施：正確理解認(rèn)識、使用和維護(hù)，減少設(shè)備運行中粉塵產(chǎn)生。對共線生產(chǎn)中各品種專用物品和共用物品進(jìn)行標(biāo)記，避免物品混淆。各品種之間相互轉(zhuǎn)換時，需對生產(chǎn)產(chǎn)品所有專用物品進(jìn)行徹底清理并撤出生產(chǎn)現(xiàn)場妥善管理。設(shè)備清潔必須按已經(jīng)過清潔驗證的方法進(jìn)行清潔，以防止交叉污染的發(fā)生。

不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行不同品種、不同規(guī)格、不同批次產(chǎn)品的生產(chǎn)。

③物料管理：物料的輸送、轉(zhuǎn)運盡量做到密閉，如采用密封管道、真空吸料等措施。更換品種時，應(yīng)將與本品種生產(chǎn)無關(guān)的上一品種剩余的物料進(jìn)行退庫或暫存到庫房，不得在工作現(xiàn)場存留防止造成混淆。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間和面積大小，應(yīng)以確保設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品有序地定位、存放為度。物料管理嚴(yán)格執(zhí)行物料領(lǐng)取登記及批號管理制度，防止造成混淆風(fēng)險的發(fā)生。

④文件管理：文件、記錄應(yīng)真實、及時、完整。生產(chǎn)前，將與該批產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的所有文件及輔助記錄放在指定位置。 生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定對生產(chǎn)記錄和文件進(jìn)行整理。生產(chǎn)現(xiàn)場不得出現(xiàn)本批次產(chǎn)品之外的其他文件、記錄。

⑤環(huán)境控制：更換品種時，生產(chǎn)車間應(yīng)按經(jīng)驗證的清潔方法對環(huán)境進(jìn)行徹底清潔，防止交叉污染。

三、結(jié)論

在共線生產(chǎn)車間，應(yīng)以交叉污染為著力點，對共線生產(chǎn)全過程中所有可能出現(xiàn)的污染和交叉污染風(fēng)險進(jìn)行評估，確定風(fēng)險等級為低風(fēng)險、中等風(fēng)險、高風(fēng)險。對于低風(fēng)險，采取加強生產(chǎn)過程控制的手段，確保產(chǎn)品質(zhì)量，降低風(fēng)險向中等、高風(fēng)險的轉(zhuǎn)化，提高可識別性，將風(fēng)險控制在可接受水平。對于高風(fēng)險和中等風(fēng)險，確定重 點控制的目標(biāo)，制定糾正和預(yù)防措施，降低風(fēng)險，以將風(fēng)險控制在可接受水平。

只有通過以上人、機(jī)、料、法、環(huán)各方面的控制，才能降低共線生產(chǎn)的風(fēng)險，在共線生產(chǎn)車間中，各生產(chǎn)車間應(yīng)合理安排生產(chǎn)計劃，確保生產(chǎn)的各工序順利完成、保證產(chǎn)品質(zhì)量。風(fēng)險永遠(yuǎn)存在，但是只要符合GMP要求，達(dá)到硬件與軟件的無縫對接，將風(fēng)險控制在可接受水平的前提下，共線生產(chǎn)是可以實現(xiàn)的，交叉污染是可控的。

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