(一) 物料系統(tǒng)

無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，每個(gè)物料（原輔料、注射用水、直接接觸藥品的包裝材料）的質(zhì)量屬性均與最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)。應(yīng)檢查企業(yè)生產(chǎn)用物料接收、待驗(yàn)、取樣、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放和使用的程序，確認(rèn)其適用性。取樣的要求參見《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》取樣附錄。物料系統(tǒng)檢查應(yīng)重 點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌和/或無(wú)熱原的外購(gòu)物料。

無(wú)菌產(chǎn)品物料管理系統(tǒng)特別關(guān)注的方面包括：

1、水系統(tǒng)

在許多無(wú)菌產(chǎn)品中注射用水是組成成分。注射用水也被用于設(shè)備和膠塞的除熱原（或內(nèi)毒素）和清潔操作。

(1)觀察和了解制水系統(tǒng)與分配系統(tǒng)的要素。

(2)評(píng)估水系統(tǒng)竣工圖，檢查泄漏、管道坡度（通過(guò)軸測(cè)圖和坡度角度的檢查）、死角、分配系統(tǒng)中非衛(wèi)生配件等。

(3)評(píng)估如何建立微生物警戒限度和糾偏限度。

(4)評(píng)估取樣點(diǎn)、程序、頻次和所作的檢測(cè)。

(5)檢查關(guān)鍵設(shè)備預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)程序，包括計(jì)劃和設(shè)備更新程序。

(6)檢查原始數(shù)據(jù)，確認(rèn)上述工作已按照程序完成。

(7)檢查和觀察水系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測(cè)（在線TOC和電導(dǎo)率）。

(8)檢查化學(xué)、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的趨勢(shì)數(shù)據(jù)。

(9)檢查對(duì)處于警戒和糾偏限度或以上結(jié)果的調(diào)查。

2、純蒸汽

純蒸汽主要用于濕熱滅菌和其他工藝，如設(shè)備和管道的滅菌，直接與設(shè)備或物品表面接觸，或者接觸到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他物品。純蒸汽冷凝時(shí)要滿足注射用水的要求，同時(shí)還要監(jiān)測(cè)不凝氣體、過(guò)熱值、干燥值等項(xiàng)目。

3、工藝用氣

工藝用氣和相關(guān)設(shè)備的控制可以結(jié)合設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)開展檢查。應(yīng)特別注意工藝用氣終端過(guò)濾步驟的控制和過(guò)濾器完整性測(cè)試，包括用于保護(hù)產(chǎn)品的惰性氣體。

4、物料

應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

(1)免洗膠塞

使用免洗膠塞的制劑生產(chǎn)商，應(yīng)對(duì)膠塞供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)，并在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加內(nèi)毒素和可見異物檢查項(xiàng)目。

(2)物料的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)

評(píng)估企業(yè)物料管理系統(tǒng)，確定是否建立進(jìn)行微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)的合理性。審查檢測(cè)數(shù)據(jù)以確認(rèn)物料是否符合標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)是否實(shí)施調(diào)查確定原因并執(zhí)行糾正措施。

(3)直接接觸藥品的包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)

直接接觸藥品的包裝材料其物理化學(xué)屬性對(duì)最終產(chǎn)品的無(wú)菌性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。有些直接接觸藥品的包裝材料看似相似（顏色和尺寸），但系不同的材料制成或者進(jìn)行了不同的表面處理，如膠塞硅化和I型玻璃硫化銨處理。因此。應(yīng)檢查企業(yè)相關(guān)的評(píng)價(jià)程序，以保證直接接觸藥品的包裝材料始終符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

直接接觸藥品的包裝材料配套完整性對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品至關(guān)重要，所以還應(yīng)檢查企業(yè)是否通過(guò)檢測(cè)核實(shí)直接接觸藥品的包裝材料的材質(zhì)和規(guī)格尺寸正確性。

(4)直接接觸藥品的包裝材料完整性

容器-密封件的密封不嚴(yán)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此，直接接觸藥品的包裝材料的完整性是保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用時(shí)保持無(wú)菌的關(guān)鍵。評(píng)價(jià)所有無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料完整性的測(cè)試和研究，應(yīng)至少包括：

①檢查所有來(lái)貨的容器-密封件組件是否符合標(biāo)準(zhǔn)，包括規(guī)格尺寸。

②確認(rèn)相應(yīng)的研究工作充分模擬滅菌工藝條件，包括處理和儲(chǔ)存中的最差條件。

③確認(rèn)驗(yàn)證測(cè)試時(shí)采用了恰當(dāng)?shù)臉悠?。比如，?duì)于最終滅菌產(chǎn)品，選擇的測(cè)試樣品應(yīng)經(jīng)過(guò)了規(guī)定的最多滅菌次數(shù)。

④測(cè)試的靈敏度有詳細(xì)說(shuō)明。

⑤應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證證明容器-密封件完整性，并作為穩(wěn)定性考察計(jì)劃一部分（可以無(wú)菌測(cè)試代替），且應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的有效期。

(5) 物料傳遞

直接接觸產(chǎn)品的包裝材料在清洗、滅菌和使用的傳遞過(guò)程中，應(yīng)遵循最簡(jiǎn)路線。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料傳遞過(guò)程中的包裝應(yīng)密封，保存方式應(yīng)避免二次污染。物料的傳遞過(guò)程必須關(guān)注傳遞方式以防止二次污染，比如：按規(guī)定運(yùn)轉(zhuǎn)流程傳遞、包裝方式及相應(yīng)的措施、可貯存的時(shí)間等。

5.中藥注射劑的原料

中藥注射劑主要原料是中藥材，所需的原藥材應(yīng)由企業(yè)自行采購(gòu)并加工處理。中藥材質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到中藥注射劑的質(zhì)量，因此對(duì)中藥材采購(gòu)、儲(chǔ)存、加工、提取等環(huán)節(jié)均應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制。檢查時(shí)應(yīng)主要關(guān)注以下方面：

(1)中藥材采購(gòu)：

中藥注射劑應(yīng)盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材，應(yīng)明確基原，與注冊(cè)時(shí)保持一致。中藥材產(chǎn)地應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)購(gòu)進(jìn)的中藥材應(yīng)重新編制批號(hào)。比如，購(gòu)進(jìn)的不同產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形、規(guī)格、包裝等的中藥材，均應(yīng)分別編制批號(hào)。

(2)中藥材驗(yàn)收與檢驗(yàn)

應(yīng)由具有符合相應(yīng)資質(zhì)的人員負(fù)責(zé)中藥材驗(yàn)收及檢驗(yàn)。購(gòu)進(jìn)中藥材應(yīng)按《中國(guó)藥典》進(jìn)行檢驗(yàn)，并增加相應(yīng)的指紋圖譜檢測(cè)項(xiàng)目，以確保中藥注射劑使用的中藥材質(zhì)量均一、穩(wěn)定。

(3)中藥材儲(chǔ)存

應(yīng)按照中藥材儲(chǔ)存條件進(jìn)行儲(chǔ)存，制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證中藥材質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在庫(kù)中藥材定期養(yǎng)護(hù)，盡量不采取化學(xué)方法如藥劑熏蒸等進(jìn)行處理。

(4)投料提取

中藥材應(yīng)按工藝規(guī)程規(guī)定的凈制方法進(jìn)行處理，提取用水應(yīng)采用純化水。提取、藥液儲(chǔ)存、濃縮應(yīng)在密閉系統(tǒng)中操作。提取物關(guān)鍵精制工序精、干、包潔凈級(jí)別不得低于D級(jí)潔凈級(jí)別。

(5)過(guò)程監(jiān)控

企業(yè)應(yīng)監(jiān)測(cè)提取物微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素水平并有相應(yīng)的控制措施。

(二) 生產(chǎn)系統(tǒng)

無(wú)菌藥品質(zhì)量保證的重 點(diǎn)在于微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒的污染控制，同時(shí)也需要關(guān)注混淆和交叉污染。采用基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法，檢查無(wú)菌藥品生產(chǎn)系統(tǒng)時(shí)應(yīng)重 點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌保證的充分性、內(nèi)毒素控制，以及微粒的污染控制水平。

1、現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)

采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品，其無(wú)菌保證水平取決于生產(chǎn)操作的整體設(shè)計(jì)。操作造成的污染風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作充分性的關(guān)鍵部分?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察以下內(nèi)容：

(1)無(wú)菌技術(shù)的充分性；

(2)潔凈室內(nèi)人員行為和操作；

(3)無(wú)菌操作前和過(guò)程中人員與物料的移動(dòng)；

(4)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；

(5)消毒操作。

具體而言，檢查必須包括實(shí)時(shí)觀察高風(fēng)險(xiǎn)的操作，包括但不限于以下內(nèi)容：

(1)灌裝線的組裝，特別是難以組裝的生產(chǎn)線（如粉針劑灌裝線）以及需要多次無(wú)菌組裝的生產(chǎn)線或者沒(méi)有在線滅菌的生產(chǎn)線；

(2)生產(chǎn)線和房間的清潔與消毒，應(yīng)保證所有難以接觸的表面已正確清潔和消毒；

(3)關(guān)鍵接觸表面的保護(hù)措施應(yīng)保證其滅菌后和整個(gè)操作過(guò)程的無(wú)菌；

(4)潔凈室內(nèi)的無(wú)菌操作行為，包括設(shè)備故障和停機(jī)的處理；

(5)人員更衣技術(shù)、衣服完整性是否嚴(yán)格執(zhí)行了相關(guān)SOP；

(6)人流對(duì)環(huán)境微生物控制的影響，包括無(wú)菌操作間的人員數(shù)量及其活動(dòng)；

(7)物流對(duì)環(huán)境微生物控制的影響，如物料是否未經(jīng)消毒從低級(jí)別潔凈區(qū)轉(zhuǎn)移至高 級(jí)別潔凈區(qū)；

(8)灌裝操作，特別是干預(yù)行為的性質(zhì)和頻次（培養(yǎng)基模擬灌裝也應(yīng)涵蓋干預(yù)操作），以及裝區(qū)的整體情況：

①相關(guān)的突發(fā)事件干預(yù)（如操作人員試圖在操作過(guò)程中更換灌裝泵）；

②組裝非在線滅菌的無(wú)菌過(guò)濾裝置的操作；

③凍干工藝中半加塞瓶的處理（轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、裝載）。凍干產(chǎn)品需要注意的是無(wú)菌產(chǎn)品小瓶在凍干工藝完成前壓塞并不是密封的。無(wú)菌產(chǎn)品在灌裝、半加塞、轉(zhuǎn)運(yùn)、裝載凍干機(jī)和凍干循環(huán)過(guò)程中都暴露在環(huán)境中。完整的加塞通常發(fā)生在凍干循環(huán)完成后的凍干箱內(nèi)。這些操作都必須在A級(jí)環(huán)境下完成；

④滅菌前準(zhǔn)備（清潔、包裝方式是否能在起到保護(hù)作用的同時(shí)，仍允許熱力穿透。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)包含確定的裝載方式，其中包裝方式是裝載方式的一部分）；

⑤環(huán)境監(jiān)測(cè)（盡管監(jiān)控程序?qū)儆趯?shí)驗(yàn)室系統(tǒng)，檢查時(shí)還應(yīng)該觀察實(shí)際監(jiān)控操作，關(guān)注取樣點(diǎn)的合理性）；

⑥落塞、壓塞、封口操作是否適當(dāng)，軋蓋（鋁蓋）操作是否在合適級(jí)別背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。

2、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查中的關(guān)鍵點(diǎn)：

(1)人員（更衣、培訓(xùn)、無(wú)菌技術(shù)）

操作人員穿著的衣服及防護(hù)設(shè)施的類型應(yīng)與工作區(qū)域相適應(yīng)。應(yīng)有詳細(xì)的書面程序描述每個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的更衣要求。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)定期培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括更衣方法和無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)（無(wú)菌生產(chǎn)工藝），以保證無(wú)菌藥品的操作符合要求。具體檢查以下內(nèi)容：

①對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝，確認(rèn)潔凈服（通常包括口罩，頭套，防護(hù)眼鏡，手套，和靴子）是否經(jīng)過(guò)滅菌并且使用無(wú)顆粒脫落性材質(zhì)。保證衣服覆蓋所有皮膚，頭發(fā)和面部毛發(fā)。

②傳入的無(wú)菌潔凈服/外衣的接受標(biāo)準(zhǔn)及確認(rèn)方式。

③生產(chǎn)企業(yè)是否建立控制區(qū)操作人員培訓(xùn)程序，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括更衣方法和潔凈區(qū)操作規(guī)范，對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的操作人員的培訓(xùn)是否包括無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，特別是組裝和操作無(wú)菌生產(chǎn)線的人員。是否按規(guī)定執(zhí)行。

④是否建立進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人員的確認(rèn)和再確認(rèn)相關(guān)程序，并按規(guī)定執(zhí)行，如進(jìn)行無(wú)菌灌裝操作的人員，必須參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。

⑤是否建立人員監(jiān)控程序并按規(guī)定執(zhí)行，是否對(duì)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行記錄以便于發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)采取措施。

⑥通過(guò)觀察無(wú)菌生產(chǎn)操作，評(píng)價(jià)員工的無(wú)菌操作技能。

⑦確認(rèn)培訓(xùn)是否持續(xù)進(jìn)行。

(2)培養(yǎng)基模擬灌裝

培養(yǎng)基模擬灌裝通常用于驗(yàn)證無(wú)菌生產(chǎn)工藝。所有的培養(yǎng)基模擬灌裝應(yīng)盡可能模擬生產(chǎn)操作，應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線上所有的潛在污染源，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。具體檢查以下內(nèi)容：

①確認(rèn)是否有完整的批記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄等書面記錄支持培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。將實(shí)際觀察到的操作和培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄顯示的操作進(jìn)行比較，檢查培養(yǎng)基模擬灌裝是否代表實(shí)際生產(chǎn)操作。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)包括凍干過(guò)程（如有），執(zhí)行該工序模擬時(shí)，不應(yīng)將產(chǎn)品冷凍。

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行的配制工序，也應(yīng)包含在模擬灌裝試驗(yàn)中。

企業(yè)如有培養(yǎng)基模擬灌裝的影像資料，應(yīng)審核是否涵蓋全過(guò)程。

②確認(rèn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的執(zhí)行頻次是否符合要求。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首 次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。非首 次驗(yàn)證，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行一次，每次至少一批。每班代表性活動(dòng)和干預(yù)應(yīng)包括在每半年的培養(yǎng)基模擬灌裝程序內(nèi)。確認(rèn)完成的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是否能支持所有生產(chǎn)工藝及所有類型容器的無(wú)菌灌裝。

③確認(rèn)培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。

④確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，是否重新進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

⑤確認(rèn)模擬灌裝數(shù)量和培養(yǎng)數(shù)量的平衡情況。

⑥確認(rèn)在灌裝中和灌裝后被丟棄的所有不合格產(chǎn)品都有合理的、明確的理由（如膠塞缺失，鋁蓋缺失）。

⑦確認(rèn)培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)破裂和泄漏的產(chǎn)品已調(diào)查、計(jì)數(shù)，所有不合格品都有合適的理由（如是否有明確、合理的原因造成產(chǎn)品不合格）。

⑧培養(yǎng)后產(chǎn)品的檢查方法應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，檢驗(yàn)操作人員應(yīng)是從事微生物檢驗(yàn)的專業(yè)人員。如果不是專業(yè)人員，應(yīng)確認(rèn)質(zhì)量部門是否監(jiān)督檢查，從事檢查的操作人員是否接受過(guò)微生物專業(yè)人員的相關(guān)培訓(xùn)；

⑨模擬灌裝時(shí)間。

對(duì)于無(wú)菌原料藥培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)而言，欲證明其生產(chǎn)過(guò)程可以達(dá)到無(wú)菌保證水平的要求，必須執(zhí)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，其具體的驗(yàn)證方法如工序起止點(diǎn)、模擬介質(zhì)的選擇等可以結(jié)合無(wú)菌原料藥相應(yīng)的生產(chǎn)特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

無(wú)菌原料藥驗(yàn)證批量，應(yīng)以滿足模擬介質(zhì)或者培養(yǎng)基可以接觸到被模擬設(shè)備的全部?jī)?nèi)表面以及足夠分裝不少于正常生產(chǎn)批量的包裝數(shù)量為依據(jù)設(shè)定。實(shí)際模擬時(shí)還需考慮到介質(zhì)的溶解性能等因素來(lái)確定批次量。

(3)除菌過(guò)濾（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）具體審核以下內(nèi)容：

①確認(rèn)生產(chǎn)中使用的過(guò)濾器與驗(yàn)證研究時(shí)是一致的；

②確認(rèn)實(shí)際操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已覆蓋；

③確定每個(gè)產(chǎn)品的除菌過(guò)濾驗(yàn)證已完成；

④觀察過(guò)濾器完整性測(cè)試，確認(rèn)按照程序執(zhí)行；

⑤檢查任何完整性測(cè)試失敗的調(diào)查；

⑥檢查是否建立產(chǎn)品除菌過(guò)濾的總時(shí)間，以防止微生物穿過(guò)過(guò)濾器。這個(gè)時(shí)間限制也可以防止上游微生物負(fù)荷量或是內(nèi)毒素負(fù)荷量的增加。如果除菌過(guò)濾器多次使用，應(yīng)該確定其最多使用次數(shù)，并有合理解釋。

(4)最終滅菌

①確認(rèn)使用何種類型的滅菌工藝（殘存概率法或過(guò)度殺滅法）；

②檢查代表性產(chǎn)品最終滅菌的驗(yàn)證/再驗(yàn)證/或階段性評(píng)價(jià)；

③對(duì)于選定的產(chǎn)品，確認(rèn)生產(chǎn)中使用的參數(shù)和裝載方式與驗(yàn)證的一致性；

④確定滅菌循環(huán)如何被記錄、監(jiān)測(cè)和審閱；

⑤檢查滅菌操作中的偏差或異常數(shù)據(jù)，這些情況可能表明工藝性能的不一致性。

(5)直接接觸藥品的包裝材料和工藝設(shè)備的滅菌和除熱原，具體審核以下內(nèi)容：

①直接接觸藥品的包裝材料、無(wú)菌生產(chǎn)中與無(wú)菌產(chǎn)品或組件接觸設(shè)備的滅菌和除熱原工藝驗(yàn)證/再驗(yàn)證；

②檢查企業(yè)每個(gè)裝載是否符合驗(yàn)證參數(shù)（裝載方式，循環(huán)參數(shù)）；

③所購(gòu)買的沒(méi)有預(yù)滅菌或預(yù)硅化的膠塞可能需要在使用前除熱原和硅化。熱原可以通過(guò)用注射用水反復(fù)沖洗去除。驗(yàn)證需要能證明成功降低3個(gè)log值的細(xì)菌內(nèi)毒素。當(dāng)企業(yè)自己進(jìn)行膠塞硅化操作時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證清洗后的硅油量能符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)；

④使用清潔蒸汽滅菌膠塞。確認(rèn)用于滅菌的清潔蒸汽是可接受的并且檢測(cè)過(guò)內(nèi)毒素含量；

⑤檢查相關(guān)操作和規(guī)程，確定企業(yè)是否需要再驗(yàn)證滅菌和去熱原工藝；

⑥檢查變更控制程序；

⑦確認(rèn)是否進(jìn)行過(guò)重復(fù)處理；

⑧評(píng)價(jià)微生物負(fù)荷水平：評(píng)估企業(yè)對(duì)工藝過(guò)程中微生物負(fù)荷的了解（如，外購(gòu)的直接接觸產(chǎn)品的包裝材料），并且確認(rèn)企業(yè)是否已充分驗(yàn)證了清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。取樣點(diǎn)（生產(chǎn)線上的位置）的確定和取樣方法應(yīng)基于產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。

(6)凍干工藝具體檢查以下內(nèi)容：

①檢查產(chǎn)品凍干工藝的驗(yàn)證；

②檢查產(chǎn)品是否符合凍干工藝關(guān)鍵參數(shù)；

③檢查凍干機(jī)產(chǎn)品裝載區(qū)和卸載區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)情況。對(duì)執(zhí)行裝載和卸載的操作人員的監(jiān)控情況；

④觀察半加塞小瓶的轉(zhuǎn)運(yùn)和裝載入凍干箱的操作，核實(shí)這些操作是否在A級(jí)潔凈區(qū)下進(jìn)行，是否應(yīng)用恰當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)。

(7)軋蓋（西林瓶密封）

①軋蓋前的產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。西林瓶的密封直到軋蓋才算完成。

②應(yīng)確認(rèn)軋蓋操作環(huán)境是否符合要求。（根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求）

③應(yīng)觀察企業(yè)對(duì)軋蓋前加塞情況的檢查及相關(guān)處理措施，在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行軋蓋的，如加塞檢查不合格應(yīng)予以剔除。

(8)燈檢

注射劑產(chǎn)品應(yīng)100%燈檢。燈檢缺陷包括：破裂，可見異物和其他缺陷。具體應(yīng)檢查以下內(nèi)容:

①確認(rèn)企業(yè)有書面程序明確定義了從批產(chǎn)品中需剔除的不合格產(chǎn)品，以及不合格產(chǎn)品超出預(yù)定水平時(shí)需采取的措施；

②應(yīng)定義缺陷產(chǎn)品的種類。每批產(chǎn)品檢查結(jié)果應(yīng)該和建立的糾偏限度比較；

③評(píng)價(jià)預(yù)定糾偏限度的適用性和合理性；

④評(píng)價(jià)企業(yè)對(duì)不合格品原因的調(diào)查，包括破裂和可見異物的不合格品；

⑤觀察燈檢過(guò)程；

⑥評(píng)價(jià)燈檢書面程序的充分性；

⑦按照建立的程序評(píng)價(jià)人員資質(zhì)確認(rèn)和再確認(rèn)及設(shè)備確認(rèn)情況（包括資質(zhì)確認(rèn)中參考樣品的使用）。

如果使用人工系統(tǒng)，確認(rèn)人員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)以保證能夠在實(shí)際或模擬生產(chǎn)條件下識(shí)別并剔除不合格品。

如果使用自動(dòng)或半自動(dòng)系統(tǒng)，確認(rèn)用于所有需檢查產(chǎn)品類型（如，無(wú)色瓶，棕色瓶，色水，懸浮液）的設(shè)備已完成確認(rèn)且軟件程序或設(shè)備參數(shù)已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。如果設(shè)備是自動(dòng)控制計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，需對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。

⑧評(píng)價(jià)企業(yè)取樣和檢查已燈檢產(chǎn)品的程序，評(píng)價(jià)燈檢的有效性以及達(dá)到不合格限度時(shí)需采取的行動(dòng)。

(9)工藝時(shí)間限制具體檢查以下內(nèi)容：

①檢查是否建立不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)間限制的規(guī)定。必須包括：產(chǎn)品的配制和滅菌時(shí)間間隔、過(guò)濾工藝時(shí)間間隔、產(chǎn)品暴露在生產(chǎn)線上的時(shí)間間隔、無(wú)菌設(shè)備、直接接觸藥品的包裝材料的保存時(shí)間限制；

②檢查不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)的時(shí)間限制是否有數(shù)據(jù)支持。微生物負(fù)荷量及內(nèi)毒素負(fù)荷量必須在建立各生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)間限制時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

(10)批生產(chǎn)記錄具體檢查以下內(nèi)容：

①檢查環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以及支持系統(tǒng)（如高效過(guò)濾器/空調(diào)凈化系統(tǒng)、注射用水、蒸汽發(fā)生器）、生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)數(shù)據(jù)。批記錄應(yīng)包含完整的放行審核記錄；

②對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)檢查企業(yè)是否記錄了關(guān)鍵區(qū)域（A級(jí)）的人為干預(yù)并由質(zhì)量部門審核和評(píng)估；

③檢查批記錄以確認(rèn)包含了所有滅菌工藝的完整信息。

(11)最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品所要求的生產(chǎn)操作環(huán)境不同，生產(chǎn)過(guò)程中所需的無(wú)菌控制要求也不同。相較最終滅菌產(chǎn)品，非最終滅菌產(chǎn)品的控制要求嚴(yán)格得多。因此，原則上不建議上述兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)。如企業(yè)采取最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)方式，應(yīng)重 點(diǎn)檢查以下內(nèi)容：

①企業(yè)是否對(duì)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備共用的可行性進(jìn)行評(píng)估，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。評(píng)估時(shí)除考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素外，是否考慮如何避免這兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能引起的無(wú)菌保證程度的降低（污染和交叉污染）；

②是否根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果是否能證明生產(chǎn)設(shè)備清潔符合要求；

③是否根據(jù)評(píng)估結(jié)果，采取有效控制措施保證產(chǎn)品無(wú)菌保障水平，如兩類產(chǎn)品采取階段性生產(chǎn)方式等；

④生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時(shí)生產(chǎn)控制要求及生產(chǎn)后生產(chǎn)設(shè)備、容器具的清潔滅菌應(yīng)與生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品等同。避免因生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保障造成不利影響。

(12)環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)

(三) 包裝和貼簽系統(tǒng)

1、包裝和貼簽系統(tǒng)要防止混淆。

2、應(yīng)確保標(biāo)簽正確，批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期等信息準(zhǔn)確。對(duì)打印批號(hào)采取合適的監(jiān)控措施，防止漏印或印刷錯(cuò)誤等。

3、應(yīng)進(jìn)行物料平衡檢查，核對(duì)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有無(wú)顯著差異，應(yīng)重 點(diǎn)關(guān)注標(biāo)簽平衡。產(chǎn)品的產(chǎn)量及在包裝和貼簽操作期間的不合格產(chǎn)品的數(shù)量都應(yīng)記錄在批記錄中。

4、無(wú)菌產(chǎn)品分裝封口后應(yīng)及時(shí)貼簽，容器未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)有足夠的控制措施確保正確識(shí)別產(chǎn)品。

5、無(wú)菌產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物侵入。

應(yīng)當(dāng)確保包裝和貼簽操作不對(duì)產(chǎn)品完整性引入風(fēng)險(xiǎn)（例如，包材或封口的損壞會(huì)影響包裝的完整性）。確保包裝系統(tǒng)能夠充分保護(hù)產(chǎn)品，免受儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過(guò)程中可預(yù)見的外部因素導(dǎo)致的產(chǎn)品污染或變質(zhì)（例如：運(yùn)輸中沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)而導(dǎo)致破損的藥瓶；包裝袋的針孔式泄漏；無(wú)菌原料抗生素和大容量注射劑包裝袋的針孔式泄漏；空運(yùn)過(guò)程中壓力變化引起的大規(guī)格無(wú)菌原料藥鋁罐膠圈脫落）。

(1)應(yīng)當(dāng)選擇適合的密封構(gòu)件，如：瓶口、膠塞尺寸的檢查，減少泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。

(2)密封完整性測(cè)試，無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。具體包括以下內(nèi)容：

①模擬生產(chǎn)過(guò)程的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證；

②密封完整性驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)應(yīng)模擬滅菌程序、產(chǎn)品的處理、貯存及它們對(duì)容器/膠塞系統(tǒng)的影響。有必要進(jìn)行物理、化學(xué)及微生物學(xué)的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證；

③在最嚴(yán)格條件下完整性的證據(jù)；

④密封完整性應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品在最嚴(yán)格滅菌條件下的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)最長(zhǎng)時(shí)間滅菌后，容器/膠塞系統(tǒng)依然保持密封完整性；

⑤多腔室密封系統(tǒng)要求；

(3)如果一個(gè)容器由互相獨(dú)立的多個(gè)腔室組成，每個(gè)腔室中所裝的均是無(wú)菌藥品。應(yīng)分別對(duì)這些腔室的完整性進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)估。

①試驗(yàn)的靈敏度。應(yīng)進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證或檢查，并說(shuō)明方法的靈敏度。

②應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品有效期內(nèi)的密封完整性。

③抽真空狀態(tài)下密封產(chǎn)品的真空度檢查。

對(duì)于真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品，可以采用真空度測(cè)試儀定期抽查產(chǎn)品的真空度，如選取有效期內(nèi)0、 6、 12和24個(gè)月的產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，并將測(cè)試的真空度進(jìn)行比較和趨勢(shì)分析。具體測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)和數(shù)量，可基于產(chǎn)品有效期及密封的可靠性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。

(4)密封組件的供應(yīng)商，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋等，需要定期審計(jì)，保證其質(zhì)量穩(wěn)定可靠。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完整性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證。

(5)熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)進(jìn)行100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

6、其他

追溯冷藏或控溫產(chǎn)品室溫下的暴露時(shí)間（如貼簽前冷藏產(chǎn)品的升溫時(shí)間）。

(四) 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)

除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重 點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌檢查、微生物檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的條件及人員操作。包括環(huán)境檢測(cè)及無(wú)菌操作人員表面微生物監(jiān)測(cè)樣品的采集，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室及生產(chǎn)環(huán)境條件，人員按要求進(jìn)行無(wú)菌操作等。

1、無(wú)菌檢查（或微生物檢查）：

(1)取樣代表性：抽驗(yàn)樣品應(yīng)能代表整個(gè)生產(chǎn)批次和生產(chǎn)條件（如最冷點(diǎn)），包括取樣量和檢驗(yàn)量；

(2)方法學(xué)驗(yàn)證：由于不同藥物活性成分/輔料特性的不同（可能具有抑菌性等），應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌（或微生物）方法驗(yàn)證；

(3)培養(yǎng)基促生長(zhǎng)試驗(yàn)：試驗(yàn)用菌種的來(lái)源、保藏、傳代應(yīng)符合要求；

(4)培養(yǎng)時(shí)間和溫度：應(yīng)嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的方法或法規(guī)規(guī)定的方法進(jìn)行控制和記錄。

2、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：

(1)根據(jù)產(chǎn)品特性開展細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)方法確認(rèn)/驗(yàn)證工作；

(2)樣品代表性：原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、中間產(chǎn)品、成品樣品的采集；

(3)適宜的試驗(yàn)設(shè)施（參見中國(guó)藥典）。

3、實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)：

企業(yè)應(yīng)制訂有效的環(huán)境監(jiān)測(cè)的書面規(guī)程，涵蓋懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物檢測(cè)，包括對(duì)空氣、地面、墻面、設(shè)備表面以及與無(wú)菌產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料接觸的表面環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求。

①企業(yè)是否根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的潔凈度級(jí)別進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控，包括A級(jí)潔凈區(qū)的懸浮粒子、微生物等在線監(jiān)測(cè)；

②是否對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)關(guān)鍵操作的全過(guò)程中（包括設(shè)備組裝操作）進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)，明確檢測(cè)頻率及取樣量，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞情況；

③制定的環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程是否清楚描述監(jiān)測(cè)取樣及測(cè)試方法，是否包括以下要素：懸浮粒子測(cè)試儀（采樣管長(zhǎng)度、等動(dòng)力學(xué)取樣頭）、取樣量、浮游菌采樣器、接觸平皿法（接觸碟）、棉簽擦拭法、培養(yǎng)基的選擇、培養(yǎng)皿暴露時(shí)間、培養(yǎng)時(shí)間和溫度；是否制訂適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锞湎薅群图m偏限度，是否對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析及評(píng)估。操作規(guī)程中是否詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

4、人員監(jiān)測(cè)：

檢查企業(yè)對(duì)進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人員監(jiān)測(cè)的范圍、頻次是否合理。手套和操作服表面是人員監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵，其取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品受污染的風(fēng)險(xiǎn)程度而設(shè)定。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)操作人員進(jìn)行檢查，并對(duì)不良趨勢(shì)分析結(jié)果進(jìn)行調(diào)查。

5、消毒劑的效力：

檢查企業(yè)是否對(duì)消毒劑的適用性、有效性、局限性進(jìn)行評(píng)估。企業(yè)應(yīng)對(duì)消毒劑對(duì)不同材料表面的消毒有效性（包括消毒劑與材料表面接觸時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)）進(jìn)行研究并對(duì)所用消毒劑的效果進(jìn)行確認(rèn)。

消毒劑具有局限性，不能有效抑制所有類型的微生物，應(yīng)注意選取兩個(gè)以上不同類型的消毒劑。

6、菌種鑒定：

無(wú)菌檢查、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測(cè)等的樣本中發(fā)現(xiàn)染菌時(shí)，需對(duì)菌種進(jìn)行進(jìn)一步分析，對(duì)菌種進(jìn)行鑒定，以確定染菌來(lái)源，有助于采取有效預(yù)防控制措施。

關(guān)注是否有書面規(guī)程規(guī)定菌種鑒定的方法，內(nèi)容是否包括菌種采集、純化、菌落形態(tài)學(xué)觀察、細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察、革蘭氏染色、氧化與發(fā)酵試驗(yàn)、接觸酶與氧化酶試驗(yàn)等環(huán)節(jié)。

7、微生物培養(yǎng)基：

包括測(cè)試用培養(yǎng)基（無(wú)菌檢查、原材料檢驗(yàn)、除菌預(yù)過(guò)濾、環(huán)境監(jiān)測(cè)、培養(yǎng)基模擬灌裝等）的制備、滅菌和促生長(zhǎng)試驗(yàn)。必要時(shí)，應(yīng)消除消毒劑和殘留產(chǎn)品對(duì)培養(yǎng)基的影響。

8、生物指示劑(BI)：

生物指示劑應(yīng)按照供應(yīng)商提供的信息儲(chǔ)存和使用。如未按照供應(yīng)商提供的信息使用，或供應(yīng)商未提供相應(yīng)信息，則企業(yè)應(yīng)對(duì)每批生物指示劑確認(rèn)D值后使用。

9、無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）調(diào)查：

應(yīng)檢查企業(yè)無(wú)菌試驗(yàn)、培養(yǎng)基模擬灌裝和細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)OOS的調(diào)查。同時(shí)檢查環(huán)境/人員監(jiān)測(cè)結(jié)果的警戒限度和糾偏限度，以識(shí)別和確定企業(yè)對(duì)OOS或趨勢(shì)的反應(yīng)。因無(wú)菌試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)批次污染敏感性的局限性，任何無(wú)菌OOS問(wèn)題都應(yīng)在企業(yè)質(zhì)量部門監(jiān)督和批準(zhǔn)下進(jìn)行徹底的調(diào)查。應(yīng)檢查并評(píng)估企業(yè)OOS調(diào)查及隨后的處置過(guò)程。只有確認(rèn)陽(yáng)性結(jié)果是由明顯的實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)引起時(shí)，才能判定初始檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效。

10.實(shí)驗(yàn)記錄：

微生物實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對(duì)評(píng)價(jià)最終產(chǎn)品的無(wú)菌保證非常關(guān)鍵。應(yīng)檢查企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、數(shù)據(jù)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析（如趨勢(shì)報(bào)告），以及是否及時(shí)通知相關(guān)部門進(jìn)行基于科學(xué)的決策，確保企業(yè)處于持續(xù)的控制狀態(tài)。江蘇星星干燥設(shè)備有限公司是國(guó)內(nèi)干燥設(shè)備、混合機(jī)、制粒與粉碎機(jī)的專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)，主要產(chǎn)品有熱風(fēng)循環(huán)烘箱、三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、高效沸騰干燥機(jī)、真空干燥機(jī)、雙錐真空干燥機(jī)等。安全可靠、一流的服務(wù)、高品質(zhì)的產(chǎn)品使“JXX”已成為國(guó)內(nèi)外眾多制藥、化工和食品等企業(yè)品牌。公司憑借專業(yè)的設(shè)計(jì)制造能力，高品質(zhì)的產(chǎn)品，完善的售后服務(wù)體系，贏得了國(guó)內(nèi)外客戶的一致肯定。產(chǎn)品銷售三十多個(gè)省市企業(yè)，并出口美國(guó)、俄羅斯、印度、日本、韓國(guó)及東南亞三十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。我公司已成為熱風(fēng)循環(huán)烘箱、三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)規(guī)格齊全、規(guī)模化專業(yè)生產(chǎn)廠家，產(chǎn)銷量名列同行前茅。我公司還是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)“熱風(fēng)循環(huán)烘箱”起草單位，擁有“熱風(fēng)循環(huán)烘箱”國(guó)家專利二項(xiàng)，是國(guó)內(nèi)通過(guò)“熱風(fēng)循環(huán)烘箱”GMP產(chǎn)品認(rèn)證企業(yè)。公司繼續(xù)以客戶為優(yōu)先，狠抓產(chǎn)品質(zhì)量為指導(dǎo)思想，做精做大做強(qiáng)，使星星產(chǎn)品沖出亞洲走向世界。